글. 장보형 (경희대학교 한의과대학 예방의학교실)
안정훈 (한국보건의료연구원 연구기획실)

 

서론
보건의료 분야에서는 근거를 기반으로 의료기술평가를 실시하는데 있어 다양한 비교효과 연구들을 수행하고 있으며, 그 중 무작위배정을 통한 직접비교(head-to-head) 임상시험이 각종 비뚤림 발생을 최소화시킬 수 있는 연구 설계로서 가장 적절한 것으로 평가되고 있다. 그러나 직접비교 연구는 연구대상자 확보부터 시간적·물리적 제약이 있어 이에 대한 대안으로 간접비교(indirect comparison) 방법을 이용한 연구들이 증가하고 있다.

 

본 연구에서는 기존에 발표된 간접비교 방법론 지침들을 비교 및 정리하고, 2012년 한국보건의료연구원에서 수행했던 <성인 주의력결핍과잉행동장애에서 atomoxetine, methylphenidate의 효과> 연구의 후속연구 차원에서 성인 ADHD 치료에 사용되는 약제인 atomoxetine과 methylphenidate의 효과에 대해 간접비교 방법을 적용해 보고자 하였다.
 
간접비교란?
일반적으로 간접비교는 비교대상이 되는 약제들에 대한 자료가 각기 다른 연구에서 얻어진 상태에서 비교가 이루어지는 것을 통칭하는 것으로, 치료법 A와 B의 직접비교 연구들과 치료법 B와 C의 직접비교 연구들에 대해 공통대조군 B를 기반으로 치료법 A와 C간의 효과를 비교하는 것을 말한다 (그림 1).

 

그림 1 Indirect Evidence: Indirect Treatment Comparisons in Meta-Analysis.

(자료원 : Wells 등(2009). CADTH)

 

간접비교의 중요한 가정은 연구들이 양적으로 병합되기에 충분히 동질하며(homogeneity), 한 치료법의 상대적 치료효과는 간접비교에 포함된 모든 연구들에서 유사하다(similarity)라는 가정이다. 그러므로 연구 간의 임상적인 유사성과 방법론적인 유사성이 모두 고려되어야 하며 이러한 가정 및 조건들이 만족할 때 간접비교로 추정된 효과의 타당성이 확보된다. 그러나 간접비교는 비교성이 갖추어진 무작위배정 비교임상시험의 결과가 아니기 때문에 비뚤림 문제를 잠재적으로 안고 있으므로 엄격한 조건과 가정에 대하여 충분히 타당한지 검토해야 하며 통계적 접근방법에 대한 한계를 가지고 있음을 항상 고려해야 한다(건강보험심사평가원, 2011; Wells 등, 2009; 한서경, 2013).
 

 성인 ADHD 약물효과비교

 

Ⅰ. 체계적 문헌고찰 및 선정 연구의 특징

최종 선정된 문헌은 atomoxetine과 위약군의 비교연구가 7편, methylphenidate와 위약군의 연구가 17편이였고, atomoxetine과 methylphenidate의 효과가 모두 제시된 연구(Weisler 등,2012)는 1편이었다. 선정된 문헌들은 본 연구에서 중요한 핵심 도메인으로 선정하였던 ‘연구 참여자, 연구자에 대한 눈가림’과 ‘결과평가에 대한 눈가림’항목에 대해 대부분 비뚤림 위험이 낮게 평가되었다.
 
Ⅱ. Atomoxetine과 placebo의 직접비교 결과

최종 선정된 atomoxetine 연구들은 문헌별로 추적관찰 기간이 상이하여 9~12주차의 연구결과들을 통합하여 메타분석을 실시하였으며, 평균 사용 약물용량은 대체로 60~100 mg/day 범위였다. ADHD 증상을 측정한 도구에 따라 메타분석을 실시한 결과 atomoxetine 복용군이 placebo 복용군에 비해 ADHD 증상이 개선되는 효과가 있는 것으로 나타났다(표 1).

 

표 1  Atomoxetine과 위약군 사이의 ADHD 측정도구별 메타분석 결과 요약

ADHD측정도구

연구수

      환자수

통계방법

Mean Difference[95% CI]

ADHD도구 통합*

6

1,934

IV, Random

-3.49[-4.38, -2.60]

CAARS-Inv:SV

5

1,790

IV, Random

-3.52[-4.42, -2.61]

AISRS

3

1,034

IV, Random

-4.08[-5.56, -2.61]

ADHD도구 통합**

3

901

IV, Random

-4.89[-6.55, -3.23]

CGI-S

5

1,891

IV, Random

-0.38[-0.48, -0.27]

 * investigator-rating
 ** self-rating

 

Ⅲ. Methylphenidate와 placebo의 직접비교 결과

최종 선정된 methylphenidate 연구들은 평균 약물용량이 70~80mg/day 범위였고, 추적관찰 기간이 5~8주차인 연구결과들을 통합하여 메타분석을 실시하였다. ADHD 증상을 측정한 도구에 따라 메타분석을 실시한 결과 methylphenidate 복용군이 placebo 복용군에 비해 ADHD 증상이 개선되는 효과가 있는 것으로 나타났다(표 2).

 

표 2  Methylphenidate과 위약군 사이의 ADHD 측정도구별 메타분석 결과 요약

ADHD측정도구

연구수

환자수

통계방법

Mean Difference[95% CI]

ADHD도구 통합*

5

975

IV, Random

-5.31[-6.74, -3.88]

CAARS-Inv:SV

2

385

IV, Random

-5.72[-7.86, -3.58]

AISRS

3

590

IV, Random

-5.80[-6.06, -5.55]

ADHD도구 통합**

4

537

IV, Random

-6.69[-11.40, -1.98]

CAARS-S:SV

2

372

IV, Random

-6.51[-10.91, -2.11]

ADHD-RS

2

165

IV, Random

-5.71[-20.48, 9.06]

CGI-S

2

380

IV, Random

-0.85[-1.15, -0.56]

* investigator-rating
 ** self-rating

 

Ⅳ. Methylphenidate와 Atomoxetine의 간접비교

간접비교를 수행하기 위해 두 약제군의 공통대조군 사이의 성, 연령, ADHD 평가 도구, 피험자 선정기준, 결과 측정 시점 등 비교가능성 평가영역을 고려하여 문헌을 선정하였다. 간접비교에서 제외된 문헌은 공통대조군(위약)을 포함하고 있지 않는 경우, 중재군과 대조군의 효과차이를 명확히 구분하여 추출할 수 없는 경우, 비교가능성이 부적합한 경우 등에 해당되었다. 간접비교 결과는 CADTH에서 개발한 ITC 프로그램 version 1.0(CADTH, 2009)을 이용하여 산출하였다.

 

ADHD 증상을 측정한 도구 중 ‘조사자 평가’도구에 대해 메타분석을 실시한 결과(평균차) methylphenidate 복용군이 atomoxetine 복용군에 비해 ADHD 증상이 개선되는 효과가 있었다 (표3).

 

표 3  Methylphenidate와 Atomoxetine 사이의 ADHD 측정도구별 간접비교 결과 요약

ADHD 측정도구

연구수

환자수

Mean Difference[95% CI]

MPH

ATM

MPH

ATM

ADHD도구 통합*

5

6

975

1,934

-2.31[-3.24, -1.38]

CAARS-Inv:SV

2

5

385

1,790

-2.12[-4.45, 0.21]

AISRS

3

3

590

1,034

-1.72[-3.22, -0.22]

ADHD도구 통합**

4

3

537

901

-3.49[-8.21, 1.23]

CAARS-S:SV

2

3

372

901

-1.62[-6.32, 3.08]

CGI-S

2

5

380

1,891

-0.49[-0.67, -0.31]

MPH, Methyphenidate; ATM, Atomoxetine
 * investigator-rating
 ** self-rating

 

 

결론 및 정책적 제언

본 연구를 통해 성인 ADHD 환자에 있어 methylphenidate가 atomoxetine에 비해 ADHD 증상 개선에 좀 더 효과적임을 확인하였으며, 특히 OROS 제형의 methylphenidate와 atomoxetine사이에서 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다. 그러므로 성인 ADHD 환자에서 두 약제 간의 효과를 직접비교한 적절한 연구는 부재하였으나 공통대조군을 이용한 간접비교 방법을 이용하여 두 약제간의 약물효과를 간접적으로 확인할 수 있었으며, 이는 소아 및 청소년을 대상으로 한 기존 연구(Hanwella 등, 2011)와 비교하였을 때에도 그 결과가 유사함을 확인할 수 있었다.

 

본 연구 결과 의료기술 평가에 있어 간접비교 방법이 가진 많은 제한점이 있음에도 불구하고 직접비교가 부재한 환경 하에서는 간접비교 방법을 통해 평가된 잠재적인 의료기술효과에 대해 고려해 볼 수 있음을 확인하였다.


참고문헌
건강보험심사평가원. 임상적 유용성 평가를 위한 간접비교 수행단계별 자료제출 지침. 2011
한서경. 보건의료기술의 임상적 효과평가를 위한 간접비교의 활용. Journal of the Health Technology Assessment. 2013; 1: 69-74.

한서경, 김윤희, 장은진, 안정훈, 강수희, 김선희. 간접비교를 통한 보건의료기술의 유용성평가에서 분석결과의 타당성 확보를 위한 조건. 한국보건정보통계학회지, 2011; 36(2): 161-71.

CADTH, 2009. Available from URL https://www.cadth.ca/resources/itc-user-guide/download-software-win-xp [Accessed Nov 26, 2015].

George A   Wells, MSc PhD, Shagufta A. Sultan, MSc PhD, Li Chen, MSc, Maryam Khan, BHSc,   Doug Coyle, PhD. Indirect Evidence: Indirect Treatment Comparisons in   Meta-Analysis. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2009

Hanwella R, Senanayake M, de Silva V. Comparative efficacy and acceptability of methylphenidate and atomoxetine in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a meta-analysis. BMC Psychiatry. 2011;11:176. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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