글. 고민정 선임연구위원, 김효정 연구원

(한국보건의료연구원 비교효과연구팀)



 연구배경


메트포르민은 당뇨병 환자의 혈당 조절을 목적으로 널리 사용되는 약제이나 최근 여러 연구에서 암 발생 및 암환자의 생존율에 영향을 미친다는 결과를 발표하였다. 메트포르민은 간에서 포도당합성을 억제하고 인슐린 민감도를 높여서 혈류 내 인슐린 농도를 낮추어준다. 인슐린이 암세포의 생존 및 증식에 관여하는 측면에서 혈중 인슐린감소는 메트포르민 항암 작용의 주된 역할을 담당하게 된다. 그러나 대부분의 연구들은 메트포르민과 암 발생을 중심으로 이루어졌으며, 간암, 췌장암 및 직/결장암의 사망위험 혹은 재발률에 미치는 영향을 파악한 연구는 거의 없고 수행한 경우도 적은 환자수를 대상으로 하였다. 한국보건의료연구원은 이차자료원간 자료연계를 위한 법적 근거를 확보하고 있기에, 중앙암등록자료, 건강보험청구자료 및 사망원인이 연계된 자료원을 활용하여 전체 국민을 대상으로 당뇨병을 동반한 암환자에서 메트포르민 사용여부에 따른 암 생존율을 비교하고자 하였다. 


 연구방법


2005~2011년 암등록자료에서 근치적 절제술을 받은 간암(C22), 췌장암(C25), 결장암(C18, C19), 직장암(C20) 환자를 연구대상자로 하였다. 이들 중 암종별로 발병원인, 연령, 특정시술, 병기, 질병력, 합병증 발생, 추적시점 및 추적기간 등에 대한 제외기준을 설정하여 적용하였다. 이후 입적기준에 부합되는 대상자 중 경구용 혈당강하제를 90일 이상 처방받은 경우(추적시작일 이전 6개월부터 추적종료일까지)를 제 2형 당뇨병 환자로 정의하였다.


표 1-1. 연구대상자 선정/제외 기준


선정기준

- 2005년 1월 ~ 2011년 12월 암등록자료에 간암, 췌장암, 결장암, 직장암으로 등록된 환자

- 경구용 혈당강하제를 90일 이상 처방 받은 제2형 당뇨환자


제외기준

- 공통 : 근치적 절제술을 받지 않은 환자, 수술합병증 사망환자, 연령 18세 미만이거나 90세 초과

- 암종별 적용 : 다른 암 질병력, 특정시술 여부, 수술 후 특정시술/약제 사용여부, 추적기간 부족, 인슐린 사용자


경구용 혈당강하제는 성분별로 메트포르민, 설포닐유레아, 치아졸리딘디온, DPP-4 억제제 및 기타 등으로 구분하고, 90일 이상 처방받은 약물 기준으로 메트포르민군과 비메트포르민군을 구분하였다. 결과지표는 전체사망, 해당 암으로 인한 사망이며 간암, 결장암 및 직장암에서는 재발을 파악하였다. 공통 공변량은 성, 연령, 찰슨동반상병지수(CCI)이며, 암종별로 간암에서는 간염(B형, C형) 및 항바이러스제사용, 결장암은 요약병기, 보조적 화학요법, 직장암은 수술 전/후 항암치료를 고려하였다. 


메트포르민 사용에 따른 사망 및 재발위험도를 비교하기 위하여 콕스비례위험모형(Cox proportional hazard model)을 사용하였고, 기저특성 중 임상적으로 의미 있는 변수 및 통계적으로 유의한 차이를 보인 변수들을 보정하여 두 군의 위험비(Hazard Ratio, HR)를 산출하였다. 민감도분석은 Immortal time bias의 영향력을 파악하기 위해 (1) 암 진단 전/후 약물 시작시점에 따른 하위군 분석 및 (2) 검진변수가 모두 있는 대상자 분석을 수행하였다. 


 연구결과


Ⅰ. 간암

수술을 받은 조기 간암환자는 5,494명이었고, 이 중 비당뇨병 간암환자 4,743명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 533명, 비메트포르민군은 218명이었다.


전체 사망 발생률은 메트포르민군 36.6%, 비메트포르민군 56.9%이고, 간암관련 사망은 메트포르민군 31.7%, 비메트프로민군 50.9%였으며, 재발률은 메트포르민군 41.3%, 비메트포르민군 66.8%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 메트포르민군에서는 전체사망(HR:0.392, 95% CI:0.311-0.493, p-value<0.0001), 간암관련 사망(HR:0.384, 95% CI:0.301-0.491, p-value<0.0001) 및 재발 발생(HR:0.414, 95% CI:0.332-0.517, p-value<0.0001) 위험이 모두 비메트포르민군보다 낮았다.



 표 1-2. 메트포르민 사용에 따른 사망 및 재발위험: 간암 

구분

  메트포르민군

비메트포르민군

Unadjusted[각주:1]

Adjusted[각주:2]

   (N=533)

  (N=218)

n

(%)

n

(%)

HR(95% CI)

p-value

HR(95% CI)

p-value

전체 사망










추적기간[각주:3]

2.7

(1.2, 4.8)

2.3

(1.05, 3.7)

0.415

(0.330, 0.521)

<0.0001

0.392

(0.311, 0.493)

<0.0001

 

전체 발생

195

(36.6)

124

(56.9)

간암관련 사망









 

추적기간[각주:4]

2.7

(1.3, 4.7)

2.2

(1, 3.5)

0.404

(0.317, 0.514)

<0.0001

0.384

(0.301, 0.491)

<0.0001

 

전체 발생

169

(31.7)

111

(50.9)

재발[각주:5]

508


202







추적기간[각주:6]

1.6

(0.6, 3.4)

1.0

(0.4, 2.1)

0.416

(0.334, 0.517)

<0.0001

0.414

(0.332, 0.517)

<0.0001

 

전체 발생

210

(41.3)

135

(66.8)



Ⅱ. 췌장암

수술을 받은 췌장암환자는 1,919명이었고, 이 중 비당뇨병 췌장암환자 1,155명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 530명, 비메트포르민군은 234명이었다.


전체 사망 발생률은 메트포르민군 72.5%, 비메트포르민군 81.6%이었고, 췌장암관련 사망의 누적발생률은 메트포르민군 70.4%, 비메트프로민군 79.5%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 사망 발생 위험도는 메트포르민군이 27.3% 낮았고(HR:0.727, 95% CI:0.611-0.866, p-value:0.0004), 췌장암관련 사망 발생 위험도도 메트포르민군이 27.3% 낮았다(HR:0.727, 95% CI:0.609-0.868, p-value:0.0004). 



표 1-3. 메트포르민 사용에 따른 사망 위험: 췌장암  



구분

메트포르민군

비메트포르민군

Unadjusted[각주:7]

Adjusted[각주:8]

 (N=530)

 (N=234)

n

(%)

n

(%)

HR(95% CI)

p-value

HR(95% CI)

p-value

전체 사망

 

추적기간[각주:9]

1.5

(0.9, 2.6)

1.27

(0.8, 1.9)

0.702

(0.590, 0.836)

<0.0001

0.727

(0.611, 0.866)

0.0004

 

전체 발생

384

(72.5)

191

(81.6)

췌장암관련 사망

 

추적기간[각주:10]

1.50

(0.85, 2.66)

1.27

(0.8, 1.9)

0.702

(0.588, 0.837)

<0.0001

0.727

(0.609, 0.868)

0.0004

 

전체 발생

373

(70.4)

186

(79.5)



Ⅲ. 결장암

수술을 받은 결장암환자는 45,447명이었고, 이 중 비당뇨병 결장암환자 36,735명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 7,091명, 비메트포르민군은 1,621명이었다.


전체 사망 발생률은 메트포르민군 12.8%, 비메트포르민군 26.9%이었고, 결장암관련 사망의 누적발생률은 메트포르민군 8.7%, 비메트프로민군 16.5%였으며, 재발발생은 메트포르민군 11.3%, 비메트포르민군 17.6%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 사망 발생 위험도는 메트포르민군이 48.8% 낮았고(HR:0.512, 95% CI:0.456-0.574, p-value<0.0001) 결장암관련 사망 발생 위험도 또한 메트포르민군이 43.5% 낮았다(HR:0.565, 95% CI:0.489-0.653, p-value<0.0001). 재발 발생 위험도도 메트포르민군이 비메트포르민군에 비해 44.8% 낮았다(HR:0.552, 95% CI:0.482-0.633, p-value<0.0001).



표 1-4. 메트포르민 사용에 따른 사망 및 재발위험: 결장암 


구분

  메트포르민군

 비메트포르민군

Unadjusted[각주:11]

Adjusted[각주:12]

   (N=7,091)

    (N=1,621)

n

(%)

n

(%)

HR(95% CI)

p-value

HR(95% CI)

p-value

전체 사망

추적기간[각주:13]

4.2

(2.8, 5.0)

3.9

(2.5, 5.0)

0.443
(0.395, 0.497)

<0.0001

0.512
(0.456, 0.574)

<0.0001

전체 발생

905

(12.8)

436

(26.9)

결장암관련 사망

 

 

 

 

추적기간[각주:14]

4.2

(2.8, 5.0)

3.9

(2.5, 5.0)

0.494
(0.428, 0.570)

<0.0001

0.565
 (0.489, 0.653)

<0.0001

전체 발생

617

(8.7)

267

(16.5)

재발[각주:15]

6,817 

 

 1,662

 

추적기간[각주:16]

3.9

(2.6, 5.0)

3.5

(1.9, 5.0)

0.581
(0.507, 0.664)

<0.0001

0.552
(0.482, 0.633)

<0.0001

 

전체 발생

768

(11.3)

292

(17.6)


Ⅳ. 직장암

수술을 받은 직장암환자는 26,410명이었고, 이 중 비당뇨병 직장암환자 21,907명을 제외하면 최종분석 대상자는 메트포르민군은 3,694명, 비메트포르민군은 809명이었다. 전체 사망 발생률은 메트포르민군 14.6%, 비메트포르민군 24.2%이고, 직장암관련 사망의 누적발생률은 메트포르민군 9.8%, 비메트프로민군 15.6%였으며, 재발발생은 메트포르민군 19.6%, 비메트포르민군 30.8%로 모든 결과지표에서 메트포르민군의 발생률이 낮았다. 기저특성을 보정한 콕스비례위험모형 분석결과에서도 사망 발생 위험도는 메트포르민군이 34.7% 낮았고(HR:0.653, 95% CI:0.554-0.770, p-value<0.0001). 직장암관련 사망 발생 위험도 또한 메트포르민군이 33.8% 낮았다(HR:0.662, 95% CI:0.540-0.812, p-value<0.0001). 재발 발생 위험도도 메트포르민군이 비메트포르민군에 비해 44.9% 낮았다(HR:0.551, 95% CI:0.477-0.637, p-value<0.0001).



표 1-5. 메트포르민 사용에 따른 사망 및 재발위험: 직장암 


구분

 메트포르민군

 비메트포르민군

Unadjusted[각주:17]

Adjusted[각주:18]

  (N=3,694)

   (N=809)

n

(%)

n

(%)

HR(95% CI)

p-value

HR(95% CI)

p-value

전체 사망

추적기간[각주:19] 

2.5

(1.5, 3.6)

2.2

(1.1, 3.1)

0.596

(0.506, 0.702)

<0.0001

0.653

(0.554, 0.770)

<0.0001

전체 발생

541

(14.6)

196

(24.2)

직장암관련 사망

 

 

 

 

추적기간[각주:20]

2.4

(1.4, 3.5)

2.3

(1.3, 3.1)

0.621

(0.507, 0.760)

<0.0001

0.662

(0.540, 0.812)

<0.0001

전체 발생

363

(9.8)

126

(15.6)

재발[각주:21]

3,353

835

추적기간[각주:22]

0.6

(0.2, 1.6)

0.6

(0.1, 1.3)

0.580

(0.502, 0.670)

<0.0001

0.551

(0.477, 0.637)

<0.0001

 

전체 발생

656

(19.6)

257

(30.8)


 결론 및 정책적 제언


본 연구는 의료기술평가연구에 연계자료원 이용을 활성화하기 위해 건강보험자료, 암등록자료 및 사망원인자료를 연계하여 당뇨병을 동반한 암환자에서 메트포르민의 복용여부에 따른 암 사망 위험도를 파악하였다.


당뇨병을 동반한 근치적 절제술을 시행 받은 간암, 췌장암, 직장암 및 결장암 환자에서 메트포르민 복용군 및 메트포르민 약물순응도가 높은 군이 전체 사망 및 해당 암 사망의 위험이 낮았고, 간암, 직장암 및 결장암에서는 재발위험이 낮았다. 


다만 본 연구는 변수가 제한적인 공공자료를 이용한 후향적 코호트 연구이므로 향후 대규모 전향적  연구를 이용한 재증명이 필요할 것으로 판단된다. 특히, 메트포르민의 항암효과를 확인하기 위해서는 당뇨병을 동반하지 않은 암환자에서도 유효성 및 최소 유효용량, 사용 시작 시점, 적정 사용기간, 부작용 대비 효과가 유의한 특성 등에 대한 연구가 필요할 것이다. 


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연구책임자

고민정(한국보건의료연구원)

참여연구원

김윤정, 강신희, 최하진, 김효정, 조애정, 최진아(한국보건의료연구원)

2세부 연구책임자

김미숙(원자력병원 방사선종양학과), 박찬미(한국보건의료연구원) 

외부연구진

한철주(원자력병원 내과), 서영석, 백은경(원자력병원 방사선종양학과)

조상식, 기영준(원자력병원 외과), 최형진(서울대학교 의과대학) 




 


  1. reference : 비메트포르민군 [본문으로]
  2. reference : 비메트포르민군 / 보정변수: 연령, 성별, B형 또는 C형 간염, CCI, 항바이러스제 사용 [본문으로]
  3. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  4. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  5. 약물시작일보다 재발이 빠른 대상자 제외 (metformin n:25, non metformin n:16) [본문으로]
  6. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  7. reference: 비메트포르민군 [본문으로]
  8. reference: 비메트포르민군 / 보정변수: 연령, 성별, Charlson Comorbidity Index [본문으로]
  9. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  10. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  11. reference: 비메트포르민군 [본문으로]
  12. reference: 비메트포르민군 / 보정변수: 성별, 수술 시 연령, Charlson's comorbidity index 범주, 요약병기 유형, 보조적 화학요법 시행 유무 [본문으로]
  13. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  14. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  15. reference: 비메트포르민군 [본문으로]
  16. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  17. reference: 비메트포르민군 [본문으로]
  18. reference: 비메트포르민군 / 보정변수: 성별, 연령, 요약병기, Charlson comorbidity, 수술 전 항암치료, 수술 후 항암치료 [본문으로]
  19. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  20. Median(Q1, Q3) [본문으로]
  21. reference: 비메트포르민군 [본문으로]
  22. Median(Q1, Q3) [본문으로]

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