[Vol.4 8월호] 알기 쉬운 EBM :: 네트워크 메타분석

   글. 장은진(한국보건의료연구원 보건서비스분석실)

체계적 문헌고찰에서 관심 있는 두 군간 효과를 비교하고자 할 경우, 관심있는 두 군간 직접비교한 무작위배정 임상시험(randomozed controlled trial, RCT)들이 있다면 가장 이상적이다.

하지만 직접비교 RCT가 없는 경우도 많이 있다. 예를 들어 허가 승인을 위한 임상시험에서 신약은 대부분 위약(placebo) 또는 표준치료제(standard care)와 비교하게 되며, 활성대조군(active control treatment)과는 거의 비교를 하지 않는 경향이 있다. 또한 국가마다 관심있는 대조군이 다를 수 있으므로 동일한 적응증에 대해 많은 치료법을 하나의 임상시험에서 모두 고려하는 것은 실제로 불가능하다. 

따라서 관심 있는 두 군간 직접비교가 없는 경우, 간접비교와 혼합비교 방법과 같은 네트워크 메타분석 방법을 활용할 수 있으며, 최근 해외 여러 의료기술평가기관 및 관련 학회에서 네트워크 메타분석법에 대한 매뉴얼 및 방법론 보고서 등이 발간되고 있다. 

 

 

| 네트워크 메타분석이란?

 

치료효과를 비교하는 메타분석 방법은 비교군의 종류와 개수에 따라 여러 가지 방법으로 구분할 수 있다. 먼저 치료군과 대조군 두 군의 치료효과를 비교하고자 할 경우 두 군을 직접 비교한 기존 연구가 충분할 경우 직접비교(direct comparison) 방법을 고려할 수 있으며, 만일 직접비교 연구가 충분하지 않고 간접비교 연구결과를 이용할 수 있을 경우 간접비교(indirect comparison) 방법을 고려할 수 있다. 

그리고 여러 개의 치료군을 동시에 비교하고자 할 경우는 직접비교와 간접비교 연구결과를 모두 이용하여 혼합비교(mixed treatment comparison)를 실시할 수 있다. 일반적으로 간접비교와 혼합비교를 네트워크 메타분석(network meta-analysis)이라고 한다. 이런 직접비교, 간접비교, 네트워크 메타분석은 통합추정치를 추정하는 접근방법에 따라 전통적 메타분석법과 베이지안(Bayesian) 메타분석법으로 나눌 수 있으며, 대부분의 경우 두 가지 방법 모두 적용을 할 수 있다.

 

그림 1. 메타분석 방법의 선정 (출처 : Health Information and Quality Authority, 2011)

<그림 1>은 여러 치료효과를 비교하고자 할 경우 적절한 메타분석 방법을 선정하기 위한 기준에 대한 흐름도이다. 먼저 두 치료군을 비교하고자 할 경우 간접비교 근거를 추가적으로 이용할 수 없고 직접비교 근거들이 충분한 경우 직접비교를 수행할 수 있다.

이때 전문가 의견과 같은 외부 정보를 이용하고자 할 경우는 베이지안 직접비교 메타분석법을 고려해야 하며, 외부 정보를 이용하지 않는 경우는 전통적 직접비교 메타분석법을 고려하면 된다. 만일 공통대조군(common comparator)이 있는 간접비교 근거를 이용할 수 있다면 공통대조군 간접비교(또는 보정된 간접비교, adjusted indirect comparison)를 수행할 수 있으며, 비교군이 여러 개인 경우 근거네트워크(evidence network)가 닫힌 형태(closed loop)인 경우 베이지안 네트워크 메타분석 또는 전통적 네트워크 메타분석을 수행할 수 있다. 

 

 

  

| 공통대조군 간접비교  

 

비교효과연구에서 관심있는 치료 A와 B를 비교하고자 할 경우, 치료 A와 B의 직접비교가 없고 치료 A와 치료 C의 직접비교와 치료 B와 치료 C의 직접비교만 있는 경우, 치료 C를 이용하여 치료 A와 치료 B의 상대치료효과를 추정하는 방법을 공통대조군 간접비교라고 한다. 여기서 치료 C를 공통대조군(common comparator)이라고 하며, 공통대조군을 이용하여 기저상태가 다름에 대한 ‘일종’의 보정을 하므로 보정된(adjusted) 간접비교라고 한다(그림 2).  

 

 

그림 2. 직접비교와 공통대조군 간접비교 (출처 : Song, 2009)

 

 

 

| 네트워크 메타분석 

 

네트워크 메타분석은 크게 공통대조군 간접비교와 혼합비교로 구분할 수 있으며, 두 방법간 가장 큰 차이점은 혼합비교의 경우 직접비교가 포함되어 네트워크가 닫힌 형태(closed loop)라는 것이다. 

간접비교의 경우 치료군 쌍에 대해 단계적으로 치료효과를 추정할 수 있으며, 간접비교와 혼합비교 모두 공변량을 추가적으로 고려할 수 있고, 전통적 방법인 빈도론자(frequentist) 방법 및 베이지안 방법 모두 적용 가능하다(그림 3).

 

그림 3. 네트워크 메타분석 (출처 : Jansen et al, 2011) 

 

 

 

| 네트워크 메타분석의 가정 

 

네트워크 메타분석을 수행할 경우 가장 기본적인 조건은 직접비교의 메타분석과 마찬가지로 동질성(homogeneity)이 성립해야 한다. 따라서 치료 A와 C를 비교하는 무작위배정 비교임상시험들이 메타분석으로 통합할 수 있을 만큼 동질적이고, 치료 B와 C를 비교하는 무작위배정 비교임상시험들이 메타분석으로 통합할 수 있을 만큼 동질적이어야 한다.

 

공통대조군을 이용한 간접비교인 경우 기본적으로 만족해야 하는 동질성 가정 이외 추가적으로 유사성(similarity) 가정을 만족해야 한다. 유사성 가정은 치료 A와 C를 비교하는 무작위배정 비교임상시험과 치료 B와 C를 비교하는 무작위배정 비교임상시험에서 치료 A와 치료 B를 바꾸어서 임상시험을 수행하더라도 기존의 임상시험에서 얻은 것과 동일한 효과를 얻을 수 있다는 가정으로 공통대조군 간접비교에서 반드시 만족해야 하는 중요한 가정이다. 

즉 유사성 가정은 치료들을 바꿔 시행하더라도 결과가 동일할 만큼 간접비교로 고려하는 임상시험들의 모집단, 임상시험 조건 등이 유사하다는 의미이다. 유사성 가정은 때로 교환가능성(exchangeability) 가정이라고 표현하기도 한다.

 

혼합비교는 직접비교와 간접비교를 동시에 이용하는 방법으로, 기본적으로 위에서 언급한 동질성 가정 및 유사성 가정을 만족해야 한다. 여기에 추가적으로 직접비교에 의한 치료효과와 간접비교에 의한 치료효과가 동일하다는 일관성(consistency) 조건을 만족해야 한다.

위에서 설명한 직접비교에서의 동질성 가정, 공통대조군 간접비교에서 동질성 가정 및 유사성 가정, 혼합비교에서 동질성 가정, 유사성 가정 및 일관성 가정에 대해 요약하면 아래 그림 4와 같다. 

 

그림 4. 공통대조군 간접비교와 혼합비교의 가정 (출처 : Song et al. 2009) 

 

 

 

| 네트워크 메타분석 적용방법  

 

1. 근거 네트워크 작성

 

간접비교와 혼합비교를 포함한 네트워크 메타분석을 수행하기 위해서는 먼저 그림 3와 같이 비교할 치료들에 대한 근거 네트워크(network of evidence) 구조를 작성해야 한다. 근거 네트워크에서 노드(node)는 치료를 나타내며 연결선은 하나 이상의 직접비교 RCT가 있음을 나타낸다.

네트워크 메타분석에서 문헌검색은 비교하고자 하는 치료군이 하나라도 포함된 모든 문헌을 검색해야 하는데, 예를 들어 치료 B와 C를 직접 비교한 연구를 검색한 결과 직접비교 연구가 부족할 경우 네트워크 메타분석을 고려하게 된다. 이 경우 치료 B와 다른 치료에 대한 연구와 치료 C와 다른 치료에 대한 연구를 모두 검색해야 한다. 검색 결과 공통대조군 A가 있는 경우 이를 이용하여 공통대조군 간접비교를 고려해 볼 수 있다. 하지만 적절한 공통대조군이 없을 경우 관심있는 치료들과 비교 가능한 치료들을 규명해야 하는데, 이를 위한 검색은 시간과 노력을 많이 필요로 한다.

 

2. 가정에 대한 탐색적 검토

 

치료효과에 영향을 줄 수 있는 연구들의 기저특성, 연구방법론 등에 대한 검토를 통해 기본적으로 메타분석을 수행하기 위해 만족해야 하는 동질성 가정에 대해 먼저 검토하고, 동질성을 만족할 경우 공통대조군 간접비교를 수행할 경우 유사성 가정을 추가로 검토해야 한다.

유사성 가정은 결과변수가 이분형일 경우 공통대조군에서의 결과발생률을 비교하여 확인할 수 있다. 만일 공통대조군에서의 결과발생률이 유사하게 나온다면 각 임상시험에서의 모집단이 유사하다고 판단할 수 있다. 공통대조군에서의 결과발생률이 다르게 나온다면 이는 연구들의 기저특성의 차이 때문일 수 있다. 이 경우 임상시험 방법론이 유사하다면 오즈비, 상대위험도 등의 상대 치료효과를 나타내는 결과 지표를 사용하여 기저특성의 차이의 영향을 줄여서 간접비교를 수행하는 것이 좋다. 결과변수가 연속형일 경우 공통대조군에서의 결과에 대한 유사성을 검토하기가 어려운데, 연속형 결과변수인 경우 변화량 등을 결과지표로 고려하는 것이 좋다.

 

3. 치료효과의 추정

 

공통대조군 간접비교와 혼합비교는 전통적 통계방법인 빈도론자(frequentist) 접근법 또는 베이지안(bayesian) 접근법으로 모두 가능하며, 이질성의 원인이 되는 공변량이 있는 경우 공변량을 보정하는 것도 가능하다.

 

4. 모형적합도 확인

 

치료효과 추정 결과를 바탕으로 동질성, 유사성, 일관성 가정을 만족하는지 평가하고, 적용한 모형에 적절한 통계량을 이용하여 모형적합도를 확인한다. 동질성을 확인하기 위해서는 이질성을 검토하는 통계량 또는 코크란의  통계량을 이용할 수 있으며, 일관성 확인을 위해서는 Bucher(1997) 등이 제안한 일관성 통계량 등을 이용할 수 있다.

 

5. 민감도 분석

 

치료효과에 영향을 줄수 있는 잠재적인 공변량을 추가로 고려하여 민감도 분석을 수행할 수 있으며, 특히 베이지안 접근법을 적용했을 경우 사전분포를 다르게 적용하여 민감도 분석을 실시하여 결과가 강건(robust)한지 검토해야 한다.

 

 

 

[참고문헌]

• 장은진, 김달호, 안정훈, 장보형, 최성미. 베이지안 메타분석. 한국보건의료연구원. 2013.

• 안정훈, 김윤희, 이향열, 장보형, 장은진, 현민경, 김윤정, 안지혜, 조송희. 한국적 상황을 고려한 비교효과연구 방법. 한국보건의료연구원. 2013. 

• Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of   randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 1997;50:683-91.

• Health Information and Quality Authority. Guidelines for Evaluating the Clinical Effectiveness of Health Technologies in Ireland. Dublin: Health Information and Quality Authority; 2011. Avaliable at: http://www.hiqa.ie/ (Last accessed on December 28, 2011).

• Jansen JP, Fleurence R, Devine B, et al. Interpreting indirect treatment comparisons & network meta-analysis for health care decision-making: Report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: part 1. Value in Health 2011;14:417-428.

• Song F, Loke YK, Walsh T et al. Methodological problems in the use of indirect comparisons for evaluating healthcare interventions: a survey of published systematic reviews. BMJ 2009:338:1-7.

• Song F. What is indirect comparison? Hayward Medical Communications, a division of Hayward Group Ltd. 2009. 

 

 

 

본 연구는 기 발간된 ⌜베이지안 메타분석법⌟ (한국보건의료연구원, 2013) 및 ⌜한국적 상황을 고려한 비교효과연구 방법⌟ (한국보건의료연구원, 2013)을 재구성한 것임.