PRP, 신의료기술의 벽을 넘어라 대한스포츠의학회·대한줄기세포조직재생학회·본지 공동 좌담회
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세계적인 골프선수 타이거 우즈나 미식축구 스타인 하인스 워드가 받은 재생치료 중의 하나로 유명한 자가혈소판 풍부 혈장치료술(PRP). 스포츠의학 관련 전문서적에서도 치료법으로 널리 소개하고 있으며, 세계반도핑기구(WADA)는 건병증으로 고통받는 운동선수에 PRP를 사용하더라도 도핑에는 문제가 되지 않는다고 발표하기도 했다. 장기적인 효과와 치료기간 단축으로 의료비를 절감할 수 있는 장점도 있다.
하지만 우리나라에서는 현재 연구 근거가 충분하지 않고, 적용되는 질병에 따라서는 타 치료방법에 비해 의미 있는 효과가 부족하다는 이유로 신의료기술로 인정받지 못하고 있는 실정이다.
본지가 주최하고 대한스포츠의학회(회장 김영규)와 대한줄기세포조직재생학회(회장 홍기혁)가 주관한 자가혈소판 풍부 혈장치료술(PRP· Platelet Rich Plasma) 좌담회에서 전문가들은 “PRP 효과가 인정된다”고 한 목소리를 냈다. 다만, 적응증이나 PRP 추출 의료기기 선택기준 등에 있어서는 신중한 접근이 필요하다는 신중론도 제기됐다.
또 최근 들어 PRP의 효과를 입증한 논문이 많이 발표된 만큼 효과가 인정된 '특정질환'부터 허가해 주는 것이 환자들에게 희망을 줄 수 있어 바람직하다고 제안했다.
특히 “의료적으로 충분히 이점이 있는데 다른 신의료기술보다 PRP에 대해 더 우월한 효과를 요구하고 있는 것으로 보인다”고 의견을 나눈 뒤 “근거가 있는 PRP에 대해선 하루빨리 신의료기술로 인정받는 것이 필요하다”고 강조했다.
이날 두 학회는 "이 같은 현실을 감안해 PRP의 장단점, 학술적인 근거, 개선점 등을 살펴보기 위해 이번 좌담회를 마련하게 됐다"고 밝혔다.
좌담회는 ‘PRP, 신의료기술의 벽을 넘어라’는 주제로 김영규 대한스포츠의학회 회장과 김석준 재한줄기세포조직재생학회 학술이사가 공동 좌장을 맡은 가운데 대구가톨릭의대 재활의학과 박기영 교수, CM 충무병원 이상훈 원장, 성균관의대 정형외과 하철원 교수, 연세의대 재활의학과 이상철 교수의 강연과 토론으로 진행됐다.
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PRP 어떻게 시작됐나
심장절개술시 과도한 수혈 막으려 첫 사용
대구가톨릭의대 박기영 교수는 ‘PRP의 역사와 기전’을 주제로 혈소판의 역할과 PRP의 역사 등을 소개했다.
혈소판의 역할
상처 치유 시 염증기, 증식기, 재형성기를 거치는 동안 혈소판(platelet), 섬유모세포(fibroblast), 아교질(collagen)의 역할이 필수적이다. 이를 이용한 재생주사치료(regenerative injection therapy)에는 dextrose/sodium morrhuate (프롤로 치료), polidocanol이 있으며 최근에는 자가전혈(autologous whole blood), 혈소판 풍부 혈장(platelet-rich plasma, PRP), 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cell)가 각광받고 있다. 난치성 외측상과염(lateral epicondylitis) 환자를 대상으로 자가전혈 주사 치료 시 통증과 기능이 개선됐다는 보고가 있었다(J Hand Surg Am. 2003;28:272-8).
혈액은 적혈구, 백혈구, 혈소판, 혈장으로 구성된다. 혈장은 세포의 이동을 담당하며, 섬유소원(fibrinogen)을 함유하고 있다. 이는 상처 부위에서 그물과 같은 역할을 해 혈소판을 포획, 혈병(clot)을 형성하게 한다.
혈소판은 지혈(hemostasis), 새로운 결합조직(connective tissue)의 재건, 혈관재형성(revascularization)을 담당한다. 혈소판은 7~10일의 수명을 가진 작은 원반모양의 혈액 세포로 골수에서 생성된다. 상처치유기에는 혈소판 내부의 알파 과립(alpha granule)에서 응고인자와 성장인자가 분비된다. 성장인자는 비활성형태로 저장되어 있다가 상처 발생 시 thrombin에 의해 자극을 받으면 활성화된다.
혈소판 주요 성장인자의 종류에는 transforming growth factor β (TGF β), vascular endothelial growth factor (VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), epithelial growth factor (EGF) 등이 있다.
PRP의 역사·분류
그 외에도 알파 과립 내에는 골유착과 골전도를 돕는 세포 부착분자(adhesion molecule)인 vitronectin이 있다. 그 외에도 혈소판은 대식세포(macrophage), 골모세포(osteoblast), 중간엽줄기세포를 유인하는 생리활성 단백질을 방출하고, 괴사 조직의 제거 및 조직의 재생과 치유를 촉진한다.
PRP는 1987년 심장절개수술 시 과도한 수혈을 막기 위해 최초로 사용됐다. 그 후 자가 PRP는 정형외과, 스포츠의학과, 치과, 이비인후과, 신경외과, 안과, 비뇨기과 등 다양한 분야에서 활용되고 있다. 정상 혈액 내 혈소판 농도는 평균 200,000/uL로 PRP는 이를 5배 이상 농축시켜 만든 것이다. 채취한 혈액을 원심분리 하면 적혈구층, 백혈구연층(buffy coat), 혈장층으로 나뉘는데, PRP의 종류에는 혈소판이 거의 없는 혈장층(platelet-poor plasma, PPP) 일부와 buffy coat 일부가 혼합된 pure platelet rich plasma (P-PRP), PPP 일부와 buffy coat 전체, RBC 일부가 포함된 leukocyte platelet rich plasma (L-PRP), 섬유소(fibrin)를 포함한 pure platelet rich fibrin clot, leukocyte platelet rich fibrin이 있다. PRP 제조 시 상품화된 PRP 의료기기에 따라 필요한 혈액량, 원심분리 횟수, 시간, 최종 PRP량, 최종 PRP 농도, 백혈구 포함 여부, 활성제(activator)가 다르다.
PRP 특성
PRP는 생체 내에서 아교(glue) 역할, 혈액 응고 및 지혈, stem cell 및 primary cell의 이주 및 분화를 위한 지지체(scaffold) 역할, 혈관신생 조절, 항염증작용과 항균작용, 진통작용을 한다. 특히 건, 인대, 연골, 근육에서 세포 증식 및 분화 촉진, 혈관 신생 등 조직 재생과 관련돼 있어 근골격계 손상 시 PRP의 임상적 효용성이 주목받고 있다. 임상 적용 시 사용하는 프로토콜, 혈소판 수, 항응고제, 백혈구의 포함 여부, 활성제 사용, 주사 방법, 주사 횟수, 주사 후 재활치료 여부 등에 따라 생물학적 효과가 다르게 나타난다.
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PRP 효과 입증된 분야는
난치성 건병증서 효과 입증
국내외 PRP 연구동향과 추세는 CM 충무병원 이상훈 원장이 발표했다. 그는 PRP 치료는 모든 관절, 근육, 건 관련 질환에 대해서 만능치료제라 할 수 없지만 주관절을 포함한 난치성 건병증(Tendinosis)에서의 효과는 입증됐다고 강조했다.
회전근개질환에 대한 PRP 효능
동물실험에서 좋은 효과를 보고하고는 있지만(Am J Sports Med. 2012;40:2037-44)(Clin Orthop Relat Res. 2008;46:622-33), 막상 임상시험에서는 회전근개 복원술에서 사용했을 때 더 좋은 결과를 보고하지 못했다. 통계적으로 유의하지는 않더라도 오히려 사용하지 않았을 때보다 전반적으로 성적이 떨어지는 양상이다. 이렇듯 PRP는 만능 치료제는 절대 아니다. 몸의 모든 분야와 치료에서 증명된 것은 아니라는 의미이다. 그러나 이미 과학적 근거가 충분한 질병들이 있다는 것에 주목할 필요가 있다.
외측상과염에 대한 PRP 효능
2014년에 발표된 체계적 문헌고찰 문헌에서는 만성 외측상과염에서의 PRP 치료에 대한 4개의 저명한 연구 중 1개의 연구에서만 매우 긍정적 결과를 보고했다고 발표했다. 그러나 이 논문이 인용한 3개의 논문 중 1개는 치료 후 3개월째 PRP 치료군이 유의하게 좋은 성적을 거두지는 않았다는 내용이었는데, PRP 자체의 성질을 고려해볼 때 최소 3개월 이후에서부터야 임상적 결과를 나타내는 만큼, 3개월 째의 성적으로 비교하는 것은 가장 기본적인 과학이 결여된 것이다(Am J Sports Med. 2013;41:625-35).
나머지 두 논문도 난치성 외상과염에서 PRP의 효과가 확인됐으나 대조군에 비해 유의한 차이를 보이지 않았다는 것이고, 그나마도 통증감소 효과는 유의하게 높았다는 내용이 담겨 있다. 종합해볼 때 2014년에 발표된 체계적 문헌고찰에서는 PRP의 치료효과가 난치성 외상과염에서 충분히 입증되나, 대조군에 비해서 유의하게 우월하지 않다는 논문이 3편이 있다는 것에 불과하다. 그렇기 때문에 이런 논문을 정확히 이해하지 못하면 마치 PRP의 효과를 반대하는 논문으로 둔갑할 수 있다. 더욱 중요한 것은 이러한 소규모 연구들이 아니다. 2013년에 전 세계적으로 가장 큰 규모의 연구 성과가 두 편 발표된 것을 살펴볼 필요가 있다.
먼저 미국의 정형외과 전문의인 Allan Mishra의 발표에서는 230명을 PRP 치료군과 국소마취제 치료군으로 나눠 비교했고, 24주 후 통증 개선율 평가 결과, 백혈구가 포함된 PRP 치료군이 유의하게 좋은 결과를 보였다(Am J Sports Med. 2014;42:463-71). 더군다나 50% 이상 호전된 환자율은 PRP 치료군 82.1%, 국소마취제 치료군 60.3%로 나타나 국소마취제 대비 PRP의 우월성이 확인됐다.
또한 한국인 232명을 대상으로 한 역사상 최대 규모의 연구가 CM충무병원의 이상훈 박사에 의해 이뤄졌고, 이 내용이 미국 정형외과 학회 및 미국 스포츠학회에서 발표되면서 PRP의 주관절 외상과염에 대해서의 효과 만큼은 전 세계적으로 충분히 인정받고 있는 추세이다. 외측상과염 환자 232명을 물리치료군, 체외충격파(extracorporeal shock wave therapy, ESWT) 치료군, 프롤로 치료군, PRP 치료군으로 나눠 DASH(Disability of the Arm, Shoulder, and Hand) score를 비교했다. 3개월, 6개월 후 평가에서는 유의한 차이가 없었으나 18개월 후 평가에서는 PRP와 프롤로테라피 치료군이 다른 치료군에 비해서 개선효과가 우수한 것으로 나타났다(p<0.01)<그림>.
이 원장은 “PRP 치료는 주관절을 포함한 난치성 건병증에서의 효과는 전 세계적으로도 별로 이의가 제기되지 않는 분야이다. 다만, 이미 효과가 입증된 다른 치료법과 비교할 때 경제성 측면에서 전문가 간 의견이 일치하지 않을 수 있다”고 말했다.
또한 그는 2013~2014년 식약처와 함께 공동으로 연구한 국내 50여 개의 PRP 의료기기의 가이드라인 제작에 대한 국책과제에 대해 설명했다. 이들 PRP 제조 의료기기들이 사실은 전혀 다른 성질의 PRP를 만들어내고 있다는 것을 증명한 데이터를 제기했고, 따라서 PRP라고 불리더라도 의료기기가 달라지면 같은 결과를 보장할 수 없다는 점을 지적했다.
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국내 임상 현주소
5개 병원서 제한적 신의료기술 적용
성균관의대 하철원 교수는 제한적 의료기술 시행취지와 진행경과를 설명했다.
국내 PRP 현주소
상품화된 키트를 통해 PRP 추출이 용이해지면서 PRP 효능에 대한 관심이 증폭되고 있다. 2010년부터 여러 언론에서 PRP가 과학적 근거를 획득한 최신의료기술인 것처럼 알려지고, 연골연화증, 퇴행성관절염, 연골 결손 및 파열, 건병증 등 여러 적응증의 만능치료제인 것처럼 부풀려졌지만 2012년 발표된 논문에는 PRP의 유효성과 안전성은 아직 입증되지 않았고, 국내에서 PRP를 이용한 의료행위는 허용되지 않는다는 것이 명시돼 있다(Knee Surg Relat Res. 2012;24:70-8, J Korean Orthop Assoc. 2012;47:321-9). 국내에서 PRP 치료가 시행되려면 신의료기술로 등록돼야 한다.
신의료기술 등록 절차
2007년에 시행된 신의료기술 평가제도에 따라 신의료기술 신청서를 제출하면 신의료기술평가위원회에서 평가대상여부를 심의해 신청서 접수일로부터 90일 이내 평가대상 여부를 통보한다. 평가대상으로 선정되면 분야별 전문평가위원회 또는 소위원회가 구성돼 180일간 안전성 및 유효성을 검토한 후 신의료기술평가위원회에서 90일간 심의해 보건복지부에서 평가결과를 공표하고 신청자에게 통보해준다.
자가 PRP 치료술의 신의료기술 등록 진행과정
자가유래 혈소판 재생치료술은 자가혈로부터 추출한 혈소판이 농축된 혈장을 골 결손 부위나 연부조직의 재생을 요하는 부위에 적용해 조직의 치유나 재생을 촉진하기 위한 시술로 2009년에 신의료기술 등록을 신청, 평가대상에 선정됐다. 소위원회에서는 국내외 데이터베이스와 PRP 키워드를 포함한 문헌, 체계적 문헌고찰 문헌, 무작위 임상시험 연구 중 동물 실험, 전임상시험, 원저가 아닌 연구, 회색 문헌, 치과분야 연구 등을 제외한 총 9편의 연구(체계적 문헌고찰 문헌 2편, 무작위 임상시험 연구 7편)를 심의했다. 그 결과 안전성 및 유효성에 대한 근거가 부족한 기술로 판명돼 신의료기술 등록에 실패했다.
1년 후 안전성 및 유효성을 재평가할 만한 추가문헌이 확인됨에 따라 ‘자가 PRP 치료술’로 다시 등록을 추진하게 됐고, 새롭게 구성된 소위원회에서 총 45편의 연구(체계적 문헌고찰 문헌 9편, 무작위 임상시험 연구 21편, 비무작위임상시험 연구 1편, 코호트 연구 14편)를 심의했다. 그 결과 자가 PRP 치료술은 안전성에는 문제가 없을 것으로 판단되나 유효성을 입증할 만한 연구 결과가 부족해 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가됐다.
그러나 건병증에 한해 연구단계기술분류 IIb로, 나머지 정형외과적 적응증(뼈, 인대, 근육, 관절), 피부궤양, 외과적 상처, 심근허혈은 연구단계기술분류 I로 평가됐다.
신의료기술 평가제도 개선
기존의 신의료기술 평가제도는 식품의약품안전처에서 의료기기 인허가, 한국보건의료연구원에서 신의료기술평가, 보건복지부에서 신의료기술 고시, 건강보험심사평가원에서 건강보험요양 급여 및 등재 진행이 차례로 진행돼 최종 등록까지 약 2년이 소요됐지만 2010년 신의료기술 평가 원스탑서비스라는 명명하에 절차를 간소화 했다. 식품의약품안전처의 의료기기 인허가, 한국보건의료연구원의 신의료기술평가, 건강보험심사평가원의 기존 기술여부 검토가 동시에 진행되기 때문에 기존 절차에 비해 6개월 이상 단축됐다.
그러나 다른 국가에서 혜택을 보는 동안 우리나라에서는 논문 결과가 나오기까지 혜택이 지연되는 문제가 여전히 남아 있어 2014년 4월 신의료기술평가에 관한 규칙 조항이 개정됐다. 연구단계 의료기술의 등급을 I 등급(임상도입의 잠재적 이익이 크지 않은 의료기술), II 등급(대체기술은 존재하나, 임상 도입 시 잠재적 이익이 큰 의료기술), III등급(대체기술이 없거나 희귀 질환의 치료 또는 검사방법으로 남용의 소지가 없으며 임상 도입의 잠재적 이익이 큰 기술)로 나눠 이 중 안전성은 있으나 유효성이 일부 부족한 III 등급에 대해서 한시적으로 신의료기술로 간주해 일정 기간 의료현장에서 사용하도록 한 후, 추가 근거를 축적해 재평가하도록 한다는 ‘제한적 신의료기술평가제도’가 도입된 것이다.
제한적 신의료기술평가제도
보건복지부에서 대상 기술을 공고하면 개원의를 포함한 실시 희망 기관에서는 한국보건의료연구원에 제한적 의료기술 평가를 신청한다. 소위원회 및 신의료기술평가위원회의 평가를 거쳐 결과를 고시하면 실시기관과 계약을 체결하고 3년간 제한적 의료기술을 실시한다. 모든 진료 자료는 연 1회 보고해야 하며 소위원회에서는 방문 점검 및 중간보고서를 검토한다. 마지막으로 90일간 결과보고서를 제출하면 소위원회 및 평가위원회에서 180일간 검토 후 보건복지부장관이 결과를 공표하고 신의료기술평가위원회에서 평가를 재수행하게 된다.
제5차 신의료기술평가위원회에서 최종심의 결과, 심근경색증에서의 자가 말초혈액 줄기세포 치료술과 함께 자가 PRP치료술 중 건병증에 대해서 제한적 신의료기술이 적용됐으며 2014년 10월 1일부터 3년간 차의과대 분당차병원 정형외과, 가톨릭대 서울성모병원 재활의학과, 삼성서울병원 정형외과, 조선대병원 정형외과, 한림대 강남성심병원 정형외과에서 시행하고 있다.
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신의료기술로 인정받으려면
만성 이어 급성손상 치료효과도 검증 필요
연세의대 이상철 교수는 PRP의 신의료기술 등록을 위한 전략을 발표했다.
새로운 치료의 문제점
급여, 인정비급여, 신의료기술에 해당하지 않는 치료를 도입할 때의 문제점은 치료적 가능성은 높으나 아직 증명되지 않은 치료를 시행하게 된다는 것이다.
이와 같은 새로운 치료의 문제점은 기존의 유사한 수가로 처방을 하면 실손보험 적용 시 문제가 발생되고, 실제 가치가 있는 치료더라도 유행처럼 지나가며 사장되는 경우가 많다는 것이다.
신의료기술 분류 기준
신의료기술 평가 신청건에 대한 평가대상여부 심의 시 국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙 제8조 제2항 또는 제9조의 규정에 의해 요양급여대상, 비급여대상과 동일하거나 이와 유사하다고 인정된 의료기술은 ‘기존 의료기술’로 분류돼 시장도입이 가능하다. 그러나 이러한 기존 기술에 해당되지 않으며 안전성, 유효성 평가를 수행할 만한 연구결과가 부족한 의료기술은 ‘조기 의료기술’로 분류돼 시장도입이 불가능하다.
평가대상으로 선정된 의료기술 중 안전성 및 유효성이 확인되지 않은 의료기술도 ‘연구단계 의료기술’로 분류돼 시장도입이 불가능하게 된다. 그러나 안전성이 확보된 신의료기술 중 대체치료술이 없거나 희귀 난치성질환의 치료 기술에 대해서는 ‘제한적 의료기술’로 분류해 일정 의료기관에 한하여 예외적으로 진료할 수 있도록 규제를 완화하는 제도가 신설됐다<표>.
제한적 의료기술의 시술 기간이 종료되면 의료기관이 제출한 근거자료를 포함해 의료기술의 안전성과 효과성을 최종 검증하게 된다. 제한적 의료기술 평가는 일반적인 신의료기술평가 신청과 달리 지정된 기간 동안 사업공고를 통해 신청을 접수한다.
자가 PRP 치료술에 대한 신의료기술 신청
2012년 총 12개의 기관에서 신청이 등록돼 제1차 소위원회에서 기술명의 통일성을 고려해 ‘자가 PRP 치료술’로 명명했다. 평가방법은 Koreamed를 포함한 8개 국내 데이터베이스와 ovid-medline, ovid-embase 및 Cochrane library 등의 국외 데이터베이스를 이용했다.
유효성의 판단기준은 문헌수, 대상자수, 근거 수준 등이었고 안전성의 경우 PRP 시술과 관련된 심각한 합병증 및 부작용 사례가 보고되지 않아 문제가 없는 것으로 평가됐다.
정형외과, 재활의학과 관련 평가 대상 질환은 회전근개건병증, 외측상과염, 슬개건병증, 아킬레스건병증, 족저근막염, 인대, 근육, 관절이었다.
신의료기술 평가위원회의 심의 결과, 자가 PRP 치료술은 안전성에는 문제가 없을 것으로 판단되나 유효성을 입증할 만한 연구 결과가 부족해 아직 연구가 더 필요한 단계의 기술로 평가됐고, 이 중 건병증(회전근개 건병증, 외측상과염, 슬개건병증, 아킬레스건병증, 족저근막염)은 연구단계 의료기술 IIb(현재기준 III단계)로 분류돼 제한적 의료기술에 적용됐다.
건병증 이외의 적응증(인대, 근육, 관절)은 연구단계 의료기술 I단계로 분류돼 시행이 불가능하다고 발표됐고, 연구를 보강해야 신의료기술 평가를 위한 재시도가 가능하다.
신의료기술 등록을 위한 전략
지금까지 PRP 치료술은 프롤로 치료, 체외충격파, 물리치료 등과 비교해 비열등하다고 해도 경제성 측면에서 장점이 부각되지 못했다. 체내에서 대사를 통해 재생력을 자극하는 특성을 가진 PRP를 이와 유사한 기전을 가진 중간엽줄기세포와 비교하게 되면 훨씬 낮은 가격으로 효과적인 치료를 제공할 수 있다.
또한 술후에 적용하면 정확히 PRP만의 효과를 검증하기가 어렵기 때문에 외측상과염 등에서 수술 없이 PRP주사와 체외충격파 치료 등을 비교해 볼 수 있다. 또한 지금까지는 만성 손상(chronic injury)에 대한 효과를 검증했지만 급성 손상(acute injury)에서의 PRP 치료술의 가치도 확인해 볼 필요가 있으며 나머지 인대, 근육, 관절의 적응증에 대해서도 연구를 보강해야 한다.
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의학적 유효성 같다면
신의료기술로 인정해야
주제발표에 이어 진행된 토론에서는 "신의료기술평가는 근거중심의학에 기반한 자료를 높이 평가하는 경향이 있으며 근거중심의학에서는 통상적으로 이중 맹검 무작위 연구가 매우 중요하다. 그러나 현실적으로 대형·대학병원 외에는 막대한 연구 비용, 연구윤리심의위원회(IRB) 등의 진입 장벽이 높아 일차적으로 가장 많은 환자를 보는 병·의원급에서는 연구가 진행되기 힘든 모순점 등도 해결해야 할 문제"라고 지적했다.
이태연 날개병원 원장(대한정형외과의사회 보험위원장)은 "PRP는 의료적으로 충분히 이점이 있는데 아직 신의료기술로 결정되지 않은 것이 안타깝다"며 "선택과 집중을 통한 연구로 근거를 쌓아가자"고 제안했다.
하철원 교수는 "의료계도 비용문제나 적응증을 잘 지키는 자정노력이 있어야 한다"면서 "우수한 연구결과를 도출할 수 있도록 노력할 것"을 주문했다.
배하석 교수는 "신의료기술 평가 과정에서는 우월성이 없으면 마치 효과가 없는 것처럼 여겨지는 것 같다"며, "새로운 치료방법의 치료 효과가 기존의 치료 대비 동등한 것으로 판명되면 새로운 의료 행위로 인정을 해주는 것이 옳다고 생각된다"고 말했다. 또 "순수하게 의료기술의 안정성과 유효성만 평가하는 것이 아니라 경제성을 고려해 평가되는 것이 제도의 한계점으로 판단된다"면서 "빠른 시일 내에 자가 PRP 치료술이 신의료기술로 등록돼 현재의 치료방법으로 해결이 안 되는 난치성 질환 환자들에게 도움을 줄 수 있었으면 한다"고 강조했다.
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