글. 이나래 주임연구원
(한국보건의료연구원 보건의료근거연구본부 의료기술평가연구팀)
❚ 연구 배경
ESBL 장내세균이란?
광범위 베타락탐 분해효소(Extended-Spectrum Beta-Lactamase, 이하 ESBL) 생성 장내세균이란 대장균·폐렴구균 등 장내세균이 ESBL 즉, 넓은 범위의 항생제를 불활성화(분해)시키는 효소를 만들어 항생제가 효력을 발휘하지 못하도록 내성을 가진 상태를 말한다.
최근 항생제 내성의 증가와 다제내성균의 출현은 건강을 위협하는 중요한 요인으로 꼽히고 있으며, 특히 ESBL 생성 장내세균에 의한 감염질환이 병원감염은 물론 지역사회 획득 감염에서도 자주 관찰되고 점차 증가 추세를 보이고 있다.
ESBL 장내세균의 치료법
최근 카바페넴 내성 장내세균(Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, 이하 CRE)의 등장으로 ESBL 생성 장내세균감염 환자에 있어 카바페넴 이외의 대안항생제에 대한 필요성이 대두되고 있다.
* 카바페넴(Carbapenem)이란, ESBL 생성 감염균에 대한 표준치료 항생제로, BL/BLIs보다 광범위한 치료 효과를 보이는 것으로 알려져 있으나 최근 전 세계적으로 병원 내 카바페넴 내성 장내세균이 급격히 확산됨
ESBL 감염 치료제로는 카바페넴뿐 아니라 BL/BLIs(Beta-Lactam/Beta-Lactamase Inhibitors), aminoglycoside, 4세대 cephalosporines, quinolones 등이 사용된다.
카바페넴의 광범위한 사용은 CRE의 원인이 되고, 카바페넴의 치료실패시 대안으로 사용할 수 있는 적절한 약제가 부족한 상황이므로 카바페넴계 항생제 사용을 적절히 사용하는 것이 중요하다.
그러나 카바페넴계 항생제 사용을 줄일 수 있는 대안항생제에 대한 전향적이고 체계적 근거는 아직까지 부족한 실정이다. 최근 일부 연구를 통해 기타 항생제(BL/BLIs, Aminoglycoside, 4세대 cefalosporines, Quinolones 등)의 사용도 고려될 수 있는 것으로 보고되고 있어 카바페넴 이외 대안항생제의 효과에 대한 연구를 꾸준히 수행함으로써 카바페넴 항생제의 대안적 치료법을 적극적으로 발굴해낼 필요가 있다.
❚ 연구 목적 및 방법
본 연구에서는 ESBL 생성 장내세균에 의한 균혈증에서 카바페넴과 기타 대안 항생제간의 임상적 효과성을 평가하기 위하여 최근까지의 임상연구 문헌을 체계적으로 고찰하고 국내 다기관 환자자료를 이용하여 국내 임상효과를 비교 분석하고자 하였다.
치료유형에 따라 “경험적 요법(empirical therapy)”은 원인 미생물을 적절히 예측하여 검사결과 보고전 항생제를 투여하는 것(검사결과 확인전 48시간 이상 투여)으로 “확정적 요법(definitive therapy)”은 경험적 항생제 사용 이후 배양 검사에서 원인균을 확인하여 감수성에 따른 적절한 항생제를 투여하는 것(검사결과 확인 후 48시간 이상 투여)으로 분류 하였다.
❚ 연구 결과
1. 균혈증 환자에서 경험적 요법시 카바페넴은 비카바페넴에 비하여 전체 사망률에 있어서 안전하고 효과적인가?
(1) 체계적 문헌고찰
총 19편의 연구결과를 통합 분석한 결과, 카바페넴과 비카바페넴간 전체 사망률에 있어 통계적으로 유의한 차이는 없었으나, 문헌간 통계적 이질성이 유의하게 나타났다(OR=0.84, 95% CI 0.54-1.32, I2=60%).
카바페넴과 비카바페넴 계열(non-BL/BLIs, cephalosporins, quinolones, aminoglycoside)에 따른 각각의 메타분석 결과에서도 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다.
표 1. 균혈증 경험적 요법에서 사망률 결과지표 분석결과 요약
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결과 지표 |
비교군 |
문헌수 |
환자 수 |
변량효과 모형, 통합 오즈비 (95% CI) |
I2 |
|
전체 사망률 |
비카바페넴 |
19 |
2,134 |
0.84 (0.54-1.32) |
60 |
|
BL/BLIs |
15 |
1,044 |
1.01 (0.67-1.52) |
19 | |
|
Non-BL/BLIs |
15 |
1,228 |
0.73 (0.40-1.34) |
64 | |
|
Cephalosporins |
12 |
819 |
0.52 (0.24-1.10) |
72 | |
|
Quinolones |
11 |
460 |
0.56 (0.22-1.40) |
49 | |
|
Aminoglycosides |
5 |
233 |
0.77 (0.22-2.70) |
32 |
BL/BLIs: β-lactam/β-lactamase inhibitors, CI: confidence interval
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그림 1. 균혈증 경험적 요법에서 카바페넴군과 BL/BLIs군의 전체 사망률 비교
연령, 감염경로, 48시간 이내 중환자실 입실전실, 감염병소, APACHE II, 간 질환, 폐 질환, 신 질환, 당뇨 등 사망에 영향을 미치는 교란변수들을 보정한 다변량 분석결과에서도 카바페넴과 비카바페넴군간 30일 사망률의 차이는 없는 것으로 나타났다(HR=1.01, 95% CI 0.27-3.76). 성향점수 가중치 후에도 카바페넴과 비카바페넴군간 통계적으로 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다(weighted HR=0.76, 95% CI 0.23-2.58).
경험적 요법으로 카바페넴군과 BL/BLIs 사용에 따른 비교결과 역시 30일 사망률에 있어서 두 군간 유의한 차이는 없는 것으로 나타났다(weighted HR=0.99, 95% CI 0.29-3.30).
2. 균혈증 환자에서 확정적 요법시 카바페넴은 비카바페넴에 비하여 전체 사망률에 있어서 안전하고 효과적인가?
(1) 체계적 문헌고찰
총 21편의 연구결과를 통합 분석한 결과, 카바페넴과 비카바페넴간 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(OR=0.70, 95% CI 0.48-1.04, I2=36%).
카바페넴과 비카바페넴 계열에 따른 메타분석 결과 cephalosporins과의 비교에서 카바페넴군의 사망확률이 62%가량 낮게 나타났으며(OR=0.38, 95% CI 0.22-0.65, I2=32%), non-BL/BLIs과의 비교에서도 카바페넴군에서의 사망확률이 낮아지는 것으로 분석되었다(OR=0.65, 95% CI 0.43-0.99, I2=33%).
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결과지표 |
비교군 |
문헌수 |
환자수 |
변량효과모형, 통합 오즈비 (95% CI) |
I2 |
|
전체 사망률 |
비카바페넴 |
21 |
1,486 |
0.70 (0.48-1.04) |
36 |
|
BL/BLIs |
14 |
804 |
0.60 (0.28-1.29) |
36 | |
|
Non-BL/BLIs |
20 |
1,280 |
0.65 (0.43-0.99) |
33 | |
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Cephalosporins |
15 |
823 |
0.38 (0.22-0.65) |
32 | |
|
Quinolone |
9 |
463 |
0.71 (0.37-1.36) |
0 | |
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Aminoglycosides |
5 |
183 |
0.54 (0.18-1.63) |
0 |
이중 카파페넴과 BL/BLIs를 비교한 14편의 연구결과를 통합 분석한 결과, 카바페넴과 BL/BLIs간 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다(OR=0.60 95% CI 0.28-1.29, I2=36%).
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그림 3. 균혈증 확정적 요법에서 카바페넴군과 BL/BLIs군의 전체 사망률 비교
❚ 결론
본 연구에서는 ESBL 양성 장내세균 균혈증 환자에서 경험적 요법으로 사용한 카바페넴이 임상적으로 효과적이라는 명확한 근거는 제시하지 못하였으나, BL/BLIs 제제는 경험적 요법 또는 확정적 요법 모두에서 카바페넴과 비슷한 임상효과를 보이는 것으로 나타났다.
본 연구결과와 증가하는 카바페넴 내성을 고려하였을 때, BL/BLIs 제제가 ESBL 양성 장내세균 균혈증 치료의 적절한 대안제로 사용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러나 카바페넴 사용의 임상효과에 대한 명확한 결론을 내리기 위해서는 항생제 치료법 중재 효과에 대한 전향적 비교임상시험연구가 필요하며 확정적 요법에서의 카바페넴의 효과를 추가로 확증하여야 할 것이다.
* 연구책임자: 박동아 연구위원 (한국보건의료연구원 보건의료근거연구본부 의료기술평가연구팀)
연구진: 이진이, 이나래, 박지정, 손수경 (한국보건의료연구원), 백경란, 고재훈 (삼성서울병원),
문수연 (강동경희대병원), 주은정 (강북삼성병원), 최재기 (부천성모병원)
